2022年欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）已于12月2~4日在新加坡和线上同步召开，来自全球和亚太地区的专家学者齐聚一堂，探讨肿瘤领域的最新研究进展，共襄这一年一度的盛会。本次大会上，ALTA-3研究（319O）报道了头对头比较二代ALK-TKI布格替尼 vs 阿来替尼治疗克唑替尼难治性ALK+晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的结果。
接受克唑替尼治疗的ALK+晚期NSCLC患者通常发生中枢神经系统（CNS）进展和/或获得性ALK耐药突变，最终导致耐药。阿来替尼和布格替尼都是具有CNS活性的二代ALK-TKI，对获得性ALK耐药突变具有不同的选择性抑制作用。既往单臂临床研究显示，对于克唑替尼治疗后进展的ALK+晚期NSCLC，阿来替尼可带来8.1~10.9个月的中位无进展生存期（PFS），布格替尼可带来14.7~16.8个月的中位PFS。究竟谁是克唑替尼耐药后的最优解？还需头对头一较高下，于是Ⅲ期、随机对照、开放标签、国际多中心的ALTA-3研究应运而生。研究设计如下，主要终点为盲态独立评审委员会（BIRC）评估的PFS，关键次要终点为总生存期（OS）。
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布格替尼组和阿来替尼组患者既往分别接受中位16.0个月和16.8个月克唑替尼治疗，基线合并脑转移的比例分别为64%和61%，基线具有可测量脑转移灶的比例分别为24%和25%。截至2022年2月11日，两组分别中位随访15.9个月和16.9个月。
中期分析时，布格替尼组和阿来替尼组经BIRC评估的中位PFS没有差异，分别为19.3个月 vs 19.2个月（HR=0.97，P=0.8672），研究达到预设的统计学无效（P＞0.6948），因此关闭。两组经研究者评估的PFS同样没有差异，分别为16.8个月 vs 16.6个月（HR=1.23）。PFS亚组分析同样未见明显获益的亚组，无论患者既往对克唑替尼的最佳疗效如何、既往是否接受化疗、基线是否合并脑转移以及是否接受放疗等，布格替尼和阿来替尼的PFS获益均相似。
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OS方面，分析时仍不成熟，布格替尼组预估的1年OS率为89%，阿来替尼组为96%。9xO帝国网站管理系统
整体人群中，布格替尼的全身客观缓解率（ORR）为52%，阿来替尼的全身ORR为61%，两组的中位起效时间相近，分别为1.9个月和1.8个月。9xO帝国网站管理系统
在具有可测量脑转移灶的患者中，布格替尼的颅内ORR为73%，中位颅内起效时间与全身一致，为1.9个月；阿来替尼的颅内ORR为68%，中位颅内起效时间略慢，为3.5个月。
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布格替尼组25例患者和阿来替尼组34组患者接受了后续抗肿瘤治疗，其中84%和82%的患者接受后续ALK抑制剂治疗。
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基线ctDNA和EML4-ALK融合V1/V3变体9xO帝国网站管理系统
基线ctDNA可预测疗效，汇总分析发现，基线ctDNA未检出ALK融合的患者疗效优于检出的患者，中位PFS分别为22.5个月 vs 11.1个月（HR=0.48，P=0.0002）。
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图. 根据基线ctDNA是否检出ALK融合分析的PFS9xO帝国网站管理系统
进一步分析发现两组EML4-ALK融合V1/V3变体的相对比例并不均衡，布格替尼组V1/V3分别为32%/57%，而阿来替尼组为39%/34%。V1变体患者的PFS整体上优于V3变体患者。
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图. EML4-ALK融合V1/V3变体的PFS9xO帝国网站管理系统
布格替尼和阿来替尼的安全性与既往报道的一致，两组均未发生治疗相关性死亡。布格替尼组因治疗相关不良事件导致的停药（5% vs 2%）和药物减量（21% vs 11%）发生率略高于阿来替尼组。治疗2周期后，两组的生活质量均有所改善，两组间无显著差异。9xO帝国网站管理系统
ALTA-3中期分析显示，对于既往克唑替尼治疗后进展的ALK+晚期NSCLC患者，布格替尼和阿来替尼经BIRC评估的PFS相似。研究达到预设的无效阈值，因此关闭。相较于既往其他研究，本研究的基线ctDNA ALK融合的检出率出乎意料的低，反映了预后良好人群的意外富集。V1/V3变体的相对发生率不平衡，阿来替尼组更有利，这可能导致阿来替尼组的PFS比之前报道的更好。
Ross Soo教授指出，目前ALK+晚期NSCLC的一线治疗选择不只有克唑替尼，还有阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼，并且当一线使用克唑替尼，二线治疗选择除了阿来替尼、布格替尼，也还有洛拉替尼。因此，ALTA-3研究在今天看来是否稍显“过时”？这一点值得我们思考。
1. J.C-H. Yang, G. Liu, S. Lu, et al. ALTA-3: A randomized trial of brigatinib (BRG) vs alectinib (ALC) in crizotinib (CRZ)-refractory advanced ALK+ NSCLC. 2022 ESMO ASIA. Abs 319O.9xO帝国网站管理系统
2. Ross Soo. Invited Discussant LBA6, LBA10 and 319O.9xO帝国网站管理系统
